MIIM - Microbiologie - immunologie

Analyse des stratégies développées par le virus de la fièvre de la vallée du Rift pour bloquer les fonctions cellulaires chez le mammifère. Rôle de la protéine NSs – RIFTKITCEL

Résumé de soumission

De nombreux virus, comme le virus de la fièvre de la vallée du Rift, (VFVR), ont développé des stratégies très efficaces pour contre-carrer les fonctions cellulaires à leur profit, et conduisant surtout à abroger la réponse antivirale. Le VFVR, un phlebovirus de la famille des Bunyaviridae transmis par les moustiques, infecte une grande variété de vertébrés, l'homme et le bétail étant les plus sensibles. Chez l'homme, l'infection peut provoquer une hépatite fatale avec manifestations hémorragiques ou une encéphalite. Bien que le virus se multiplie dans le cytoplasme, la protéine non structurale NSs s'accumule dans le noyau et forme des filaments. A la différence des souches virulentes, un isolat de VFVR, Clone 13, qui exprime une forme délétée de NSs ne formant pas de filament nucléaire, est avirulent pour la souris, ce qui fait de NSs le facteur principal de virulence. Renforçant son rôle dans la virulence, NSs antagonise la réponse immune innée en bloquant la transcription de l'ARNm de l'interféron ß. Afin de décrypter les fonctions de NSs et les mécanismes impliqués dans la pathogenèse du VFVR, une banque de cADN a été criblée par la technique du double hybride et a identifié deux partenaires principaux de NSs, les protéines p44 et SAP30.
Dans un travail précédent, nous avons démontré que l'interaction de NSs et p44, une sous-unité du facteur général de transcription TFIIH, est responsable de l'inhibition générale de la machinerie transcriptionnelle. Quant à SAP30, c'est un composant du complexe de répression Sin3/N-CoR/HDAC qui régule les gènes dépendant des récepteurs hormonaux nucléaires. De plus, SAP30 interagit avec le facteur de transcription YY1, régulant l'expression du gène de l'IFNß. L'hypothèse de travail que nous développerons dans ce projet, est la suivante : NSs réprime la transcription, en particulier des gènes de l'IFN ß et ceux régulés par les récepteurs hormonaux nucléaires, en affectant les facteurs de remodelage de la chromatine par un mécanisme dépendant de SP30. Ce projet, explorera l'interaction fonctionnelle de NSs avec SAP30 afin de 1) élucider les mécanismes d'inhibition de l'expression du gène de l'IFN ß, 2) rechercher la capacité d'inhibiteurs des HDAC tel que la trichostatin A à protéger contre l'infection par VFVR , 3) analyser la cellule infectée pour sa capacité à répondre à des stimuli hormonaux et 4) avoir un aperçu des interactions moléculaires de NSs avec les orthologues de p44 et SAP30 du moustique. Les méthodes utilisées seront les techniques biochimiques et de biologie moléculaire (co-immunoprécipitations, immunofluorescence, immuno-FISH et microscopie confocale). L'interaction de NSs et SAP30 apparait comme un élément clé, bloquant la réponse antivirale de l'hôte et affectant l'expression des gènes régulés par les récepteurs nucléaires hormonaux. Elucider ces mécanismes est important pour développer des stratégies restaurant la réponse antivirale et contre-carrant la pathogénicité du VFVR.

Coordination du projet

Michèle BOULOY (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR
CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS A

Aide de l'ANR 420 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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