MIIM - Microbiologie - immunologie

Rôle des lymphocytes T Natural Killer dans la réponse immune au cours de la schistosomiase: mécanismes d'activation et propriétés immunorégulatrices – NKT-schistos

Résumé de soumission

La schistosomiase représente un modèle très intéressant pour étudier l'influence de la réponse immune innée sur l'induction et le contrôle de la réponse Th2, caractéristique des helminthiases mais aussi de nombreuses allergies. Les parasites helminthes possèdent des propriétés immunorégulatrices importantes et notre hypothèse de travail propose que les lymphocytes T Natural Killer (NKTs) jouent un rôle clef dans ce phénomène. Ces cellules s'activent, par l'intermédiaire de leur TCR, suite à la présentation d'Ag lipidiques par la molécule CD1d exprimée par les cellules dendritiques (DCs). La sécrétion rapide et abondante de cytokines immunorégulatrices (IFN-g, IL-4 et/ou IL-10) qui en résulte participe au contrôle de nombreuses réponses immunes au cours de certains cancers, de maladies auto-immunes, inflammatoires et infectieuses. Le rôle de ces cellules n'a cependant pas été exploré au cours d'infection par les parasites helminthes. Nos travaux chez la souris montrent une activation (synthèse d'IFN-g et d'IL-4) et une expansion des NKTs au cours de l'infection par le schistosome. Nous tenterons d'élucider les mécanismes d'activation de ces cellules, phénomène encore imparfaitement compris au cours des processus infectieux. Il est proposé que l'interaction agent infectieux/DC conduit à la synthèse par cette dernière d'Ag lipidiques capables d'activer, en association avec des facteurs inflammatoires, les NKTs. Dans ce mécanisme, l'activation des récepteurs Toll-like (TLRs) au niveau des DCs joue un rôle prépondérant. Par ailleurs, certains pathogènes pourraient synthétiser des ligands CD1d-restreints et ainsi stimuler, via les DCs, les NKTs. Ces deux hypothèses seront testées par des approches cellulaire (co-culture NKTs et DCs sensibilisées avec le parasite), génétique (DCs déficientes en TLR), et (bio)chimique (recherche de ligands lipidiques parasitaires). Notre deuxième objectif vise à étudier le rôle immunologique des NKTs au cours de l'infection par le schistosome. Pour cela, l'utilisation de souris déficientes en NKTs (CD1d KO) ou uniquement en NKTs invariants (Jalpha18 KO), population majoritaire des NKTs, nous permettra d'étudier le rôle des NKTs dans l'induction des réponses Th2 (phase aigue) et des réponses régulatrices (phase chronique) au cours de l'infection. Par ailleurs, considérant l'importance des NKTs dans le contrôle de l'inflammation, nous évaluerons l'aptitude des NKTs, activées au cours de l'infection, à contrôler des pathologies inflammatoires Th2 (asthme) et Th1 (diabète). Pour cela, le développement de la pathologie sera comparé chez des souris infectées (phase chronique) sauvages, CD1d KO et Jalpha18 KO. Pris dans son ensemble, notre projet devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes immunologiques précoces conduisant aux réponses Th2 et régulatrices au cours de la schistosomiase mais aussi d'identifier de nouveaux mécanismes d'activation et de nouvelles fonctions des NKTs.

Coordination du projet

François TROTTEIN (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 69 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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