MIIM - Microbiologie - immunologie

Rôles des cellules Natural Killer au cours de l'infection par Plasmodium falciparum – MalariaNK

Résumé de soumission

Notre projet concerne les interactions entre le système immunitaire inné et Plasmodium falciparum (Pf), un parasite responsable du paludisme chez l'homme. Les cellules Natural Killer (NK) ont un rôle bien établi dans les réponses immunitaires anti-virales et anti-tumorales. Par contre, les bases moléculaires et fonctionnelles de leur activation au cours d'infections parasitaires sont mal connues. Nos résultats préliminaires révèlent que l'activation directe des cellules NK par des érythrocytes infectés par Pf (E-Pf) conduit à la production de la chimiokine pro-inflammatoire CXCL8. De plus, la production d'IFN-g par les cellules NK en réponse aux E-Pf, nécessite une coopération avec des macrophages dans laquelle la molécule de signalisation MyD88 est requise.

Sur ces bases, nous proposons un projet transdisciplinaire s'appuyant sur une synergie entre 4 laboratoires spécialisés en immunologie, parasitologie, biologie moléculaire et épidémiologie génétique. Notre étude adressera les points suivants:

- Bases moléculaires de la reconnaissance directe des E-Pf par les cellules NK et de la coopération NK/macrophages:
Le rôle de plusieurs molécules impliquées dans les interactions entre les E-Pf et des récepteurs de l'hôte sera évalué. Nous testerons en particulier, l'implication des «Toll-like receptors» 2, 9, 11, du scavenger receptor CD36 et de la protéine d'origine parasitaire PfEMP-1. Cette approche «gènes candidats» sera complétée par une stratégie de clonage d'expression à partir de banque de cDNA de Pf, par l'étude d'une série de souris génétiquement déficientes (mutations ENU) et en générant des anticorps monoclonaux.

- Relevance fonctionnelle de l'activation des cellules NK au cours de l'infection par Pf:
Le rôle des cellules NK sur la croissance parasitaire in vitro sera testé. Nous disséquerons également l'altération des fonctions NK après leur exposition in vitro à des E-Pf (analyses d'expression génique sur des puces à ADN) et in vivo au cours de l'infection naturelle chez l'homme. Notre objectif est aussi de générer un modèle d'infection par Pf chez la souris.

- Rôle des polymorphismes des gènes exprimés dans les cellules NK dans la résistance/suceptibilité au paludisme chez l'homme:
Une association entre le statut clinique et des polymorphismes génétiques chez l'homme sera analysée par une étude familiale grâce à une banque d'ADN réalisée à partir du sang de 509 individus (78 familles) vivant en zone endémique de paludisme. Nous adresserons, en particulier, le rôle de gènes codant pour des récepteurs NK (KIR, NCR3), de gènes impliqués dans l'activation des cellules NK (IL-18, MyD88) et des gènes identifiés au cours de l'étude fonctionnelle.

La compréhension de ces interactions hôte/pathogène devrait permettre d'identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la résistance ou la susceptibilité au paludisme et pourrait ainsi contribuer à la génération de nouvelles stratégies vaccinales ou de manipulation du système immunitaire.

Coordination du projet

Eric VIVIER (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR
INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 450 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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