MIIM - Microbiologie - immunologie

Rôles de composants de la paroi mycobactérienne dans la tuberculose: une analyse in vivo basée sur l'utilisation de molécules purifiées de la paroi de Mycobacterium marinum dans le poisson zèbre – Krem-marinum

Résumé de soumission

L'issue de l'infection par Mycobacterium tuberculosis (M. tb), l'agent de la tuberculose (TB), dépend d'interactions complexes entre le pathogène et son hôte. Bien qu'un tiers de la population mondiale soit infecté avec M. tb, la vaste majorité de cette population ne développe pas la maladie, mais contient le bacille sous une forme latente à l'intérieur de granulomes. Cette infection latente asymptomatique, très difficile à éradiquer, constitue un réservoir constant à de nouvelles réactivations tuberculeuses. Ainsi, une meilleure compréhension de la physiopathologie tuberculeuse est nécessaire. Elle requiert en particulier l'identification des composants spécifiques de la paroi mycobactérienne qui interagissent avec le système immunitaire de l'hôte et pourraient être impliqués dans la formation des granulomes. Notre projet est basé sur l'utilisation de M. marinum (M. ma), un pathogène naturel des poissons, qui induit une infection aux caractéristiques physiopathologiques semblables à celles rencontrées chez l'homme infecté par M. tb. Outre les similitudes entre M. ma et M. tb du point de vue de la pathogenèse, ces deux organismes sont très proches génétiquement, d'où l'intérêt porté à M. ma en tant que modèle pour l'étude de la physiopathologie tuberculeuse. De plus, le poisson zèbre, un hôte naturel de M. ma, représente un modèle de choix car son embryon est optiquement transparent, permettant de suivre les interactions hôte-pathogènes in vivo et en temps réel. Notre approche va consister à comparer et identifier les lipides et/ou glycolipides de la paroi présents ou absents de souches de M. ma induisant soit une infection aiguë soit une infection chronique granulomateuse dans le poisson, la présence ou non de ces composants pouvant être directement corrélée à la virulence de ces souches. Après identification, ces composants seront purifiés afin 1) de réaliser leur analyse structurale fine, et 2) de les coupler à des billes de latex fluorescentes. Ces billes fluorescentes chargées en lipides et/ou glycolipides spécifiques seront alors injectés dans l'embryon du poisson. La participation de ces molécules dans divers phénomènes tels que la phagocytose, le recrutement cellulaire, la formation de granulomes, et l'incidence des réponses innée/adaptive seront alors directement visualisées et évaluées in vivo. Par ailleurs, les loci associés aux phénotypes aigu ou chronique chez M. ma seront identifiés par complémentation via des banques cosmidiques adéquates de M. ma. Les gènes orthologues seront alors identifiés chez M. tb, puis inactivés, afin d'évaluer leurs rôles respectifs dans le modèle murin. Ce projet devrait permettre d'identifier et d'évaluer les fonctions de composants de la paroi dans la physiopathologie tuberculeuse. Il pourrait aussi déboucher sur de nouvelles souches mycobactériennes atténuées d'intérêt vaccinal ainsi que sur l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les formes latentes de la TB.

Coordination du projet

Laurent KREMER (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 420 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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