MIIM - Microbiologie - immunologie

Rôles des cellules monocytaires lors de la réponse immunitaires innée et adaptative contre les agents pathogenes intracellulaires. Genes et mécanismes impliqués dans leur différenciation, leur recrutement et leur fonctions. – IRAP-2005

Résumé de soumission

Les macrophages (MP) et les cellules dendritiques (CD) internalisent les agents pathogènes par des mécanismes variés dont la phagocytose grâce à des récepteurs de l'immunité innée comme les récepteurs Toll « like » (TLR), et orchestrent la réponse immunitaire. Cependant ils peuvent aussi, dans certaines situations, leur servir d'abri vis-à-vis des défenses immunitaires, de réservoir pour leur prolifération, et les transporter dans l'organisme, par exemple à travers la barrière hémato-encéphalique. Schématiquement, les MP participent activement à la réponse immunitaire innée, tandis que les CD activent et régulent la réponse immunitaire adaptative. Cependant, MP et CD tissulaires, et les monocytes du sang circulant constituent une grande famille de cellules monocytaires phagocytaires, d'une grande hétérogénéité dans leur phénotypes, leur localisations tissulaire et leurs fonctions. L'étude des divers rôles de ces cellules au cours de la réponse immunitaire contre des agents pathogènes est un domaine de recherche extrêmement
actif. Nous nous proposons d'étudier ces rôles chez des souris infectées par Listeria monocytogenes (Lm), une bactérie intracellullaire facultative à Gram positif responsable d'infection alimentaires sévères chez l'homme et l'animal, et qui est aussi un microorganisme pathogène modèle pour étudier les réponses immunitaires.
Ce projet résulte de la collaboration de 3 équipes dont les compétences sont complémentaires pour disséquer les rôles joués par ces cellules monocytaires dans le contrôle de l'infection par Lm. Nous chercherons à caractériser les cellules indispensables pour l'initiation de la réponse contre l'infection primaire (réponse innée). Nous étudierons aussi leur rôle au cours d'une infection secondaire (réponse mémoire). Nous chercherons aussi à savoir comment le pathogène se sert de ces cellules pour échapper aux défenses de l'hôte, et franchir les barrières intestinale et hémato-encéphalique, et comment il pourrait réguler leur croissance et leur différenciation à partir des précurseurs hématopoiétiques. Enfin, nous déterminerons quel est le détecteur intracellulaire, dont nous postulons l'existence, qui est à l'origine du signal nécessaire à l'induction des lymphocytes T mémoires protecteurs.
Pour atteindre ces objectifs, nous développerons des nouvelles approches et outils expérimentaux, notamment grâce à l'interdisciplinarité des 3 groupes. Nous nous servirons de souris et de bactéries mutantes, d'expériences de transferts adoptifs de monocytes, de progéniteurs hématopoiétiques, et de lymphocytes transgéniques pour un récepteur T anti Lm, de cytofluorometrie de flux ainsi que de techniques d'imagerie intravitales innovantes.
Nous espérons que les résultats de ce projet original permettront d'améliorer la compréhension des mécanismes fondamentaux du rôle des cellules monocytaires dans l'intéraction hôte-pathogène, l'induction de la mémoire protectrice ainsi que la pathophysiologie de l'infection par Lm.

Coordination du projet

Frédéric GEISSMAN (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 480 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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