MIIM - Microbiologie - immunologie

Bases moléculaires de la reconnaissance des pathogènes par les protéines de l'immunité innée – INNPATHOREC

Résumé de soumission

L'immunité innée met en oeuvre une multiplicité de molécules de reconnaissance constitutives, capables en permanence d'identifier certains motifs caractéristiques de la surface des micro-organismes pathogènes. Ces signatures moléculaires sont souvent des sucres et en général des constituants invariables des micro-organismes. En déclenchant des mécanismes effecteurs, les molécules de reconnaissance de l'immunité innée provoquent une réponse souvent incomplète, mais immédiate à l'agression par un pathogène, constituant ainsi collectivement une première ligne de défense capable de contenir l'infection dans sa phase initiale. En plus de ce rôle vital, il est maintenant bien établi que l'immunité innée stimule et oriente la réponse adaptative.

L'objectif de ce projet est de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de reconnaissance qui permettent à un nombre restreint de protéines de l'immunité innée de discriminer avec précision entre les pathogènes et les cellules du soi. Les travaux seront focalisés sur 4 protéines oligomériques solubles impliquées dans la détection des pathogènes : C1q et les ficolines L, H et M. C1q est une protéine hexamérique constituée de fibres collagène prolongées par un domaine de reconnaissance hétérotrimérique, capable de reconnaître directement un grand nombre de pathogènes et de structures du soi modifiées, dont les cellules apoptotiques. Les ficolines L, H et M sont également des protéines oligomériques comprenant des fibres collagène prolongées par des domaines de reconnaissance homotrimériques possédant une activité lectine. C1q et les ficolines déclenchent respectivement les voies classique et lectine du complément, deux systèmes effecteurs majeurs de l'immunité innée.

La stratégie utilisée repose principalement sur le criblage de ligands à haut débit, l'ingénierie des protéines, la cristallographie aux rayons X, et la mesure des interactions protéine-ligand par résonance plasmonique de surface. Les résultats attendus sont une meilleure compréhension des codes qui permettent à ces molécules d'identifier les pathogènes et les formes anormales du soi, en étudiant les deux niveaux de cette reconnaissance: (i) l'interaction entre un domaine de liaison individuel et ses ligands ; (ii) la reconnaissance de motifs répétitifs, une caractéristique propre aux protéines de liaison oligomériques. La compréhension de ces codes de reconnaissance constitue un défi pour les années à venir. Les enjeux sont une mise à profit de ces données fondamentales pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées, soit sur l'élaboration de molécules capables de moduler la reconnaissance d'un pathogène (pathologies liées à un excès de réponse immunitaire) soit, à l'inverse, sur l'ingénierie de protéines capables d'identifier les pathogènes échappant à la reconnaissance (pathologies liées à un déficit de réponse immunitaire).

Coordination du projet

Gérard ARLAUD (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 200 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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