Bases structurales de l'intensité et diversité des réponses T spécifiques : vers une sélection rationnelle des antigènes vaccinaux – human TCRs

Le but de ce projet est d'établir une base rationnelle pour la conception de nouveaux vaccins capables d'induire une réponse lymphocytaire T forte, efficace et durable. Pour cela, il faut répondre à deux questions essentielles : (1) quel lien existe-t-il entre les caractéristiques structurales des complexes peptide/CMH (pCMH), la diversité et la fréquence des lymphocytes T (LT) capables de reconnaître de tels complexes ? (2) quel est l'impact de cette diversité clonotypique sur la fréquence de LT de haute avidité à même de produire une réponse mémoire efficace ? Des données récentes montrent que les peptides arqués et émergeants de la surface du CMH semblent sélectionner un répertoire de LT plus diversifié alors que les peptides globalement plus enfouis dans le sillon du CMH privilégient un répertoire restreint. Nous nous proposons de valider et préciser cette hypothèse en étudiant un certain nombre d'épitopes immunodominants déjà décrits dans la littérature, d'origine virale (EBV, CMV, HCV) et tumorale (mélanome) et présentés dans le contexte de la molécule HLA-A2.
Notre projet repose sur la combinaison d'une approche structurale basée sur des études cristallographiques et d'une approche immunologique basée principalement sur le tri immunomagnétique de lymphocytes T spécifiques à l'aide de multimères de complexes pCMH. Cette combinaison offre la possibilité de mettre en relation les structures tridimensionnelles des complexes pCMH et TCR-pCMH avec les analyses de la fréquence, de la diversité et des affinités de LT spécifiques des pMHC ciblés, isolés à partir d'un répertoire naïf ou mémoire. Notre étude devrait par conséquent permettre de définir les caractéristiques structurales et le type d'interaction TCR-peptide à l'origine d'une bonne immunogénicité des complexes pCMH. En outre, les expériences de tri seront conduites parallèlement sur des répertoires naïfs d'individus HLA-A2+ et HLA-A2- en profitant de notre expertise sur les bases structurales de la réactivité croisée et de l'alloréactivité des LT. Ainsi nous espérons disposer de bases rationnelles solides pour la conception de nouveaux vaccins adaptés à l'immunothérapie, dans un contexte autologue comme allogénique.
Ce programme impliquera 3 équipes possédant des expertises complémentaires en immunologie structurale (Equipe #1), moléculaire et fonctionnelle (Equipes #2 et #3). Les travaux réalisés par les équipes #1 et #3 ont notamment fourni plusieurs informations importantes relatives aux bases structurales de la reconnaissance de l'antigène par les LT. Ceux réalisés par l'équipe #2 ont apporté des informations complémentaires quant aux modalités de sélection des LT et des paramètres fonctionnels contrôlant leur diversité clonale.