MIIM - Microbiologie - immunologie

Rôle de la cytotoxicité dans l'homéostasie lymphocytaire : analyse à partir de mutants naturels ou générés – CYTOTOXICITY

Résumé de soumission

Les réponses immunes sont l'objet de systèmes de contrôle fins dont la complexité commence à apparaître. Parmi ceux-ci, intervient la fonction effectrice de cytotoxicité dépendante des granules cytotoxiques propre aux lymphocytes T et aux cellules NK. En effet, des mutants naturels provoquant une déficience de cette fonction présentent une expansion non contrôlée des lymphocytes T CD8+ polyclonaux et une activation des macrophages, responsable chez l'homme d'une pathologie rare dénommée syndrome hemophagocytaire (HPS). Nous avons identifié les bases moléculaires de plusieurs de ces pathologies : déficit en perforine, Rab27 et Munc13-4, et contribué à la description des mécanismes de signalisation intracellulaire associés à la protéine SAP, protéine impliquée dans une forme de HPS. Ces observations permettent aujourd'hui d'aborder deux questions objet de ce projet : 1) la caractérisation fine des mécanismes d'activation et des effecteurs de la cytotoxicité dépendante des granules 2) la compréhension du rôle des fonctions cytotoxiques dans l'homéostasie lymphocytaire. Ces questions ont à la fois un intérêt fondamental et médical évident.
Nous nous proposons de caractériser la fonction des différents effecteurs déjà identifiés, leurs partenaires, leur mode d'interaction et de rechercher d'autres molécules modulant l'expansion des lymphocytes T CD8+. Des approches méthodologiques classiques (immunoprécipitation, double et triple hybrides, immunofluorescence, cytotoxicité et dégranulation) et la technique du TAP-tag ainsi que la génération d'anticorps recombinants seront entreprises pour rechercher des complexes multi protéiques et identifier de nouvelles protéines associées aux granules lytiques ou impliquées dans l'activation et la régulation des voies de signalisation conduisant à l'exocytose des granules lytiques. Une approche génétique fondée sur l'analyse de pathologies responsables d'un syndrome hemophagocytaire dont la base moléculaire n'est pas connue, devrait également permettre l'identification d'autres molécules activatrices, effectrices ou régulatrices des fonctions cytotoxiques dépendantes des granules. Enfin, nous étudierons les mécanismes moléculaires et cellulaires nécessaires in vivo au contrôle de cette voie d'activation en nous appuyant sur les modèles murins de ces pathologies héréditaires déjà disponibles (souris perforine-/-, ashen, beige, sap-/-) ou qui seront générés (syntaxine 11-/-) ainsi que sur des modèles de souris transgéniques (Tg-CD48).
L'ensemble de ces approches devrait contribuer à une meilleure connaissance des constituants et des mécanismes moléculaires régulant l'homéostasie lymphocytaire (chez l'homme). Il devrait également permettre d'améliorer le diagnostic de ces affections et peut-être d'initier de nouvelles voies thérapeutiques

Coordination du projet

Geneviève DE SAINT BASILE (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 400 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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