MIIM - Microbiologie - immunologie

Biologie des lymphocytes T CD4+CD25+ immuorégulateurs spécifiques d'antigènes – BioTregspé

Résumé de soumission

Les lymphocytes T CD4+CD25+ régulateurs (Treg) jouent un rôle essentiel dans la prévention des maladies auto-immunes. Les Treg spécifiques d’antigènes (Ag) sont plus efficaces que les Treg polyclonaux dans la prévention ou le traitement de nombreuses pathologies. Du ce fait, il est essentiel d'avoir une meilleure compréhension de leur biologie et de leurs mécanismes de suppression. Ce projet aborde plusieurs aspects de la biologie des Treg spécifiques d’Ag, de leur génération dans le thymus et de leur maintien à la périphérie, jusqu’à leur mode d'action au cours de réactions immunitaires normales et pathologiques. Notre projet établira le rôle de l’Ag dans la génération thymique des Treg spécifiques d’Ag. Pour cela, nous forcerons l’expression d’un antigène dans le thymus de souris transgéniques pour le récepteur T spécifique de cet antigène et ce, par le biais de l’injection intra-thymique d'un vecteur lentiviral. Si l'expression de l’antigène augmente le nombre de Treg spécifiques, cela démontrera directement que l’antigène instruit la différentiation des Treg, ouvrant ainsi la perspective de traiter des maladies auto-immunes par injection intra-thymique de l’Ag. Nous déterminerons ensuite si l’expression de l'auto-antigène à la périphérie est aussi essentielle au maintien des Treg spécifiques. Pour cela, nous ferons varier la quantité d'antigène exprimée dans le pancréas d’une souris transgénique en modulant chimiquement l'apoptose des cellules beta. La proportion de Treg dans les ganglions lymphatiques pancréatiques sera alors déterminée et corrélée avec les doses d'antigènes présentes. La démonstration que l’antigène cognitif est essentiel à la génération et au maintien à la périphérie des Treg spécifiques pourrait fournir la base rationnelle à des protocoles d'induction de tolérance utilisant l’antigène cognitif. Une question cruciale pour les applications thérapeutiques des Treg spécifiques d’Ag est de savoir s'ils peuvent exercer leur effet suppressif dans un contexte élevé d'inflammation. Notre projet répondra directement à cette question dans un modèle où l'intensité de la réponse immune pourra être modulée. De la réponse à cette question dépendra la possibilité d’utiliser les Treg spécifiques d’Ag pour traiter des pathologies hautement inflammatoires. Nous déterminerons aussi le mode d’action des Treg spécifiques d’Ag dans une pathologie systémique comme la maladie du greffon-contre-l’hôte et dans une pathologie spécifique d’organe comme le diabète auto-immun. Pour obtenir un nombre suffisant de Treg spécifiques d’Ag à partir d’un répertoire diversifié, nous utiliserons deux procédures de culture récemment développées au laboratoire. Notre projet fournira donc non seulement les bases scientifiques à la génération et au mode d’action de Treg spécifiques d’Ag, mais il établira également les bases pratiques ex vivo et in vivo de la sélection et de l’expansion des Treg spécifiques d’Ag pour des interventions thérapeutiques.

Coordination du projet

Benoît SALOMON (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 180 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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