Relations entre endocytose et autophagie : implications dans le développement embryonnaire et la physiopathologie – Endophagie

L'autophagie est un mécanisme intracellulaire qui permet la dégradation massive et le recyclage des constituants cytoplasmiques. Utilisé en cas de carence nutritionelle mais aussi au cours du développement normal, il peut conduire à la mort de la cellule (mort cellulaire programée de Type II). Des analyses morphologiques indiquent que l'autophagie est détectée dans de nombreuses pathologies humaines dont certains cancers, des myopathies musculaires, des maladies neurodégéneratives et des infections pathogéniques. Cependant il n'est absolument pas clair si l'autophagie assure un rôle de protection des cellules altérées ou si elle favorise le développement de la maladie. Des données cellulaires et génétiques dans des cellules de mammifères ont révélé des voies communes à l'autophagie et à l'endocytose. Plusieurs mutants affectent la formation des endosomes et celle des autophagosomes. Actuellement peu d'approches in vivo étudient les relations entre autophagie et endocytose chez l'animal. Nous avons entrepris l'étude systématique des protéines VPS de classe E chez l'organisme génétique modèle C. elegans. En particulier l'inactivation des gènes Cevps23/TSG101, Cevps27/HRS, Cevps32, Cevps4 et Cevps36 provoque une létalité au cours du développement. Au niveau cellulaire on observe une accumulation de compartiments endosomaux anormaux qui s'accompagne, pour au moins deux de ces gènes, d'une augmentation de processus autophagiques. Les protéines sont exprimées ubiquitairement sous forme d'un marquage vésiculaire. L'altération de ces processus cellulaires peuvent affecter de différentes manières l'homéostasie de la cellule, par exemple une analyse détaillée du mutant Cevps27/HRS nous a permis de montrer des altérations dans la régulation du traffic du cholestérol. Par des approches génétiques, biochimiques et cellulaires, ce projet vise à élucider le rôle de ces gènes dans les mécanismes d'endocytose et d'autophagie afin de mieux comprendre comment leurs modifications peuvent altérer des processus de prolifération, de différenciation cellulaire et d'organogenèse. L'établissement d'un modèle animal simple sera une étape cruciale dans la compréhension des processus pathologiques liés à l'endocytose et l'autophagie.