Synthèse d'iminosucres et dérivés à partir de nitrones :vers de nouveaux agents anti-adhérence cellulaire ? – Imino

Depuis la récente mise en évidence de leur umpolung induit par SmI2, les nitrones peuvent désormais réagir non seulement avec des dipolarophiles ou des nucléophiles, mais aussi avec des électrophiles. Ce programme de recherches a pour objet d'illustrer le potentiel synthétique de nitrones dérivées de sucres au travers de différentes méthodologies, et notamment de l'umpolung de nitrones, pour la conception de voies de synthèse de glycomimétiques à la fois générales, modulables, et convergentes. - - Les stratégies proposées sont basées sur l'utilisation de nitrones cycliques dérivées d'hydrates de carbone comme plateformes centrales. Ces nitrones constitueront le squelette iminosucre de base et permettront d'accéder aux profils de substitution nécessaires pour obtenir divers glycomimétiques. Une fois synthétisées, ces nitrones seront transformées selon deux approches complémentaires, qui devraient conduire à des produits de configuration différente : - - addition de nucléophiles (en particulier organométalliques insaturés) ; - - couplage réducteur avec des électrophiles après umpolung induit par SmI2. - - Les additions nucléophiles sur des nitrones ayant déjà été bien étudiées, dans la première approche nous souhaitons surtout développer de nouvelles réactions à partir d'adduits N-oxyaminés insaturés, produits de ces réactions. En particulier, la réactivité des dihydro-oxazinones nous parait particulièrement exaltante à explorer. - L'umpolung de nitrones étant au contraire une transformation récente, sa portée et ses limites restent à déterminer. L'intérêt majeur de cette méthode pour préparer des iminosucres est que les réactions ont lieu dans des conditions très douces et tolèrent la présence d'hydroxyles libres dans les substrats. Une étude méthodologique sera réalisée pour élargir la gamme des accepteurs auxquels les nitrones peuvent être couplées et accéder ainsi à une grande diversité de produits. Le rôle des substituants des nitrones et des accepteurs dans la stéréosélectivité des réactions sera également examiné. Mais surtout, la mise au point de nouvelles conditions pour induire l'umpolung de nitrones, ne nécessitant pas l'emploi de quantités sur-stoechiométriques de SmI2, nous parait être un défi très important à relever. - - L'intérêt des iminosucres comme glycomimétiques n'est plus à démontrer. Cependant, leur capacité à interagir avec des protéines de surface cellulaire impliquées dans la reconnaissance d'oligosaccharides n'a jamais été étudiée. En collaboration avec nos partenaires biologistes du CERMAV (Grenoble), nous ciblerons la lectine PA-IIL de Pseudomonas aeruginosa, pour valider cette approche nouvelle et concevoir des agents d'anti-adhérence bactérienne. -