Study of neural mechanisms induced by chronic adult exposure to environmental doses of phthalates – Phtailure
Effets de l’exposition chronique à des doses environnementales de plastifiants sur le cerveau mâle
Identification des effets et mécanismes cellulaires et moléculaires induits par l’exposition adulte à des doses environnementales de phtalates dans des régions impliquées dans la reproduction et l’apprentissage et la mémoire
Caractérisation des mécanismes cellulaires et moléculaires de l’exposition aux phataltes dans le cerveau mâle
Le but de ce projet est de caractériser, pour la première fois, les altérations moléculaires et cellulaires induites par l'exposition adulte à des doses environnementales de di-(2-éthylexyl)phthalate (DEHP) seul ou dans un mélange de phtalates dans le cerveau mâle. Il repose sur nos travaux précédents montrant une altération sexuelle, une diminution de l’expression du récepteur des androgènes neural et des changements dans l’expression de protéines impliquées dans des fonctions mitochondriales et métaboliques suite à l'exposition à de faibles doses aux phtalates. Nous avons donc suggéré que cette diminution de la sensibilité aux androgènes entraînait une altération du métabolisme cellulaire, de la fonction mitochondriale, de l'homéostasie des protéines et une augmentation de la neuroinflammation et de la dégénérescence entraînant un vieillissement cellulaire prématuré et une déficience comportementale. Le projet s’articule autour de deux axes.<br />1- Caractérisation des effets de l'exposition adulte au DEHP seul ou en mélange sur l’expression du comportement sexuel et l’apprentissage et la mémoire, les processus métaboliques et mitochondriaux, la neuroinflammation et la neurodégénérescence et l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique chez la souris mâle.<br />2- Identification de l'implication des récepteurs des androgènes et des oestrogènes alpha neuraux dans ces altérations comportementales, cellulaires et moléculaires en utilisant des lignées de souris dépourvues de ces récepteurs dans le système nerveux.<br />Les données obtenues nous permettront d'évaluer l'interconnexion potentielle entre exposition aux phtalates, récepteurs des stéroïdes sexuels neuraux, processus cellulaires et altérations comportementales à des doses pertinentes pour l’évaluation du risque de contamination environnementale.
Le projet combine une série d’approches allant du comportement, à la cellule puis à la molécule. Cette combinaison pertinente permet d’effectuer une analyse intégrée des effets de l’exposition de phtalates dans le cerveau.
Les premiers résultats obtenus montrent que de faibles doses de phtalates n’altèrent pas que les comportements de reproduction mais perturbent également l’apprentissage et la mémoire. Sur le plan cellulaire, une neuroinflammation et une fuite au niveau de la barrière hématoencépahlique sont observées dans deux régions impliquées dans la reproduction et la cognition. Ces altérations du comportement s’accompagnent également d’une altération du métabolisme au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe suite à l’exposition aux phtalates.
Les premiers résultats obtenus sont pertinents en terme d’évaluation de risque ; un adverse outcome pathway est en cours de réflexion. Par ailleurs, les résultats confirment la grande sensibilité du système nerveux central mâle adulte au DEHP à des doses inférieures ou égales à la dose journalière tolérable calculée sur la base d’études toxicologiques réalisées sur des endpoints périphériques (diminution de la production de testostérone).
en cours
Phthalates are frequently detected organic pollutant in the environment. This results in a widespread contamination of adult individuals in industrialized human populations and wildlife. Little attention has been paid to the potential effects of these molecules either alone or in combination at environmental doses on the adult brain. Partner 1 recently showed that the preoptic nucleus involved in the motivation to emit courtship vocalizations and mate is vulnerable to adult exposure to low-dose of di-(2-ethylexyl)phtalate (DEHP). Exposure of adult male mice to DEHP at the tolerable daily intake dose (50 µg/kg/day) or at a lower dose close to the environmental exposure (5 µg/kg/day) alters the motivational phase of sexual behavior (Dombret et al. 2017). Indeed, DEHP-exposed males exhibit reduced emission of ultrasonic vocalizations and female attraction, and delayed latency to initiate mating by comparison to males exposed to the vehicle. These behavioral alterations are not due to changes in androgen levels or integrity of the gonadotropic axis, but rather to down-regulation of the neural androgen receptor (AR). Proteomic analysis of the preoptic nucleus identified an interesting network connecting this receptor to the majority of differentially expressed proteins involved in metabolism, neuroinflammation... As the androgen receptor underlies the regulation by androgens of male sexual behavior, we thus hypothesize that phthalates, by reducing androgen sensitivity of this neural circuitry, trigger an alteration of mitochondrial function and cellular metabolism, and an increase of neuroinflammatory processes, leading to a premature cell aging and behavioral deficiency.
The present project aims for the first time to i) characterize in details the cellular alterations induced by chronic exposure to environmental doses of DEHP alone or in a phthalate mixture in the adult mouse brain, and ii) determine the link between reduced neural androgen sensitivity and such cellular alterations by using mouse lines lacking in the nervous system the two key receptors in the neural effects of gonadal testosterone.
Project coordination
Sakina MHAOUTY-KODJA (Neurosciences Paris-Seine)
The author of this summary is the project coordinator, who is responsible for the content of this summary. The ANR declines any responsibility as for its contents.
Partner
B2A Adaptation Biologique et Vieillissement
NPS Neurosciences Paris-Seine
Help of the ANR 413,992 euros
Beginning and duration of the scientific project:
December 2018
- 36 Months
