DS0402 - Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement

A Longitudinal Analysis of Effects of Early Life Exposure to Phenols on Health in Humans – SHALCOH

Effet des produits chimiques peu persistants dans l'organisme après une exposition pendant la grossesse

Etude de l'effet de l'exposition aux phénols, des perturbateurs endocriniens peu persistants dans l'organisme, sur la croissance du foetus et la santé respiratoire du nouveau-né dans la cohorte couple-enfants iséroise Sépages

Mieux comprendre l'effet de l'exposition précoce à des perturbateurs endocriniens chez l'humain

Les phénols constituent une famille de perturbateurs endocriniens, incluant les bisphénols et les parabènes, dont l'exposition est très fréquente en population générale, et pour lesquels l'expérimentation animale suggère des impacts sanitaires. Les troubles de la fonction respiratoire et le surpoids représentent des événements de santé faisant peser un fardeau sanitaire et économique majeur sur nos populations. L'expérimentation animale suggère que l'exposition précoce (pré- ou périnatale) à des perturbateurs endocriniens de la famille des phénols (incluant le bisphenol A) pourrait contribuer à la survenue de ces troubles. La plupart des études réalisées jusqu'ici chez l'humain sur ce sujet ont utilisé une approche transversale (ce qui ne permettait pas de considérer toutes les fenêtres d'exposition toxicologiquement pertinentes) ou, pour les quelques études qui se sont appuyées sur une approche prospective, ont eu recours à un très faible nombre d'échantillons urinaires pour doser des biomarqueurs d'exposition aux phénols ; ce dernier point constitue une limite importante étant donnée la forte variabilité temporelle de phénols non persistants dans l'organisme tels que le bisphénol A.<br />Notre projet vise à caractériser l'effet de l'exposition aux phénols (incluant le bisphénol A et certains de ses substituts possibles) durant le développement sur la croissance des foetus, enfants, et leur santé respiratoire. Le rôle possible des paramètres immunologiques comme médiateurs d'un effet éventuel des phénols sur la santé respiratoire sera étudié.

Le projet s'appuie sur la plate-forme de recherche en santé environnementale SEPAGES, une cohorte couple-enfant déjà financée, dans laquelle les femmes enceintes sont recrutées dans la première moitié de la grossesse et suivies avec leur enfant (effectif total de 480 familles) pendant un à deux ans. Une biothèque certifiée est associée à la cohorte. L'exposition aux phénols est estimée à partir d'une nouvelle approche s'appuyant sur le recueil d'un grand nombre d'échantillons urinaires par sujet durant la grossesse (environ 40 par femme) et la première année de vie de l'enfant (environ 15 par nouveau-né) permettant, pour la première fois, une estimation précise de l'exposition à ces substances peu persistantes.
La santé respiratoire est caractérisée par des questionnaires standardisés et par une mesure objective de la fonction ventilatoire dès l'âge de deux mois (mesures non invasives chez le nouveau-né en sommeil naturel). Les paramètres immunologiques considérés incluent une quantification fine des sous-types de leucocytes, ainsi que des tests fonctionnels (concernant l'expression de cytokines) sur ces cellules, à partir de sang du cordon et de sang maternel. La croissance foetale est estimée par des mesures échographiques ; après la naissance, des mesures répétées de taille et poids (renseignant sur la composition corporelle, et notamment la teneur en graisse de l'organisme) sont réalisées jusqu'à l'âge d'un an.

Deux ans après le début du projet, le travail réalisé a principalement consisté à finir le recrutement de la cohorte, suivre les enfants, réaliser les premiers dosages immunologiques et mesures de la fonction respiratoire, à nettoyer les données, complexes et particulièrement originales relatives à la fonction ventilatoire du nouveau-né, à modéliser la croissance prénatale des foetus suivie par échographie, et à valider l'approche de caractérisation des expositions s'appuyant sur le mélange de prélèvements urinaires répétés réalisés chez chaque femme enceinte. Le recrutement et le suivi de la cohorte sont particulièrement lourds et ont nécessité des autorisations éthiques qui nous ont été accordées avec du retard, ce qui risque d'allonger la durée totale du projet, mais ne remet pas en cause sa faisabilité, étant donné ces premiers traitements et résultats descriptifs très encourageants.

Les données recueillies dans le cadre de ce projet permettront de caractériser l'effet sanitaire des phénols sur d'autres composantes de la santé des enfants, tels que leur neurodéveloppement. Nous avons aussi le projet d'étudier les interactions entre ces expositions, la santé de l'enfant et le microbiote intestinal de l'enfant, qui est caractérisé dans le cadre du suivi postnatal des enfants de la cohorte Sépages (financement ANR obtenu en 2017).

Une communication orale démontrant la validité et l'efficacité de notre approche s'appuyant sur des prélèvements urinaires répétés et poolées pour caractériser l'exposition de la femme enceinte a été faite lors du congrès de la société internationale d'épidémiologie environnementale, ainsi qu’une communication dans un séminaire à l’étranger, auprès d’une équipe intéressée par notre protocole unique de caractérisation des expositions s’appuyant sur des prélèvements urinaires répétés.

Several compounds of the phenol family are endocrine disruptors; this family includes compounds with very high exposure prevalence in the general population, such as bisphenols and parabens, and with suggested adverse health effects in animal studies. Adverse respiratory health and overweight represent outcomes with a very high contribution to the burden of disease in childhood and adulthood in our societies; animal experiments suggest that early-life exposure to endocrine disruptors such as phenols (including Bisphenol A and possibly other members of the Bisphenol family) may contribute to the onset of such diseases and act as modulators of metabolic and immune functions. Most former human studies on this topic relied on a cross-sectional design (not allowing to consider all toxicologically relevant exposure windows) or, for the few longitudinal studies, on a very small number of urine samples to assess exposure, disregarding the very high temporal variability of non persistent phenols such as Bisphenol A, and thus leading to strong exposure misclassification in spite of the use of exposure biomarkers.

Our project aims at studying the effects of phenols (including bisphenol A and its substitutes) exposure during early life on child growth and respiratory health. The possible role of immunological factors as mediators in any effect of phenols on respiratory health will be characterized.

This project relies on SEPAGES platform, an already funded couple-child cohort of pregnant women recruited in the first trimester of pregnancy and followed-up with their child (n=500) during 2 years, with an extensive biobank. Exposure to environmental phenols will be assessed through a novel approach in biomarker-based epidemiology, relying on the (within-subject) pooling of a large number of urinary samples per subjects during pregnancy (around 60 per woman) and in the first year of life (around 15 per newborn), allowing for the first time an accurate estimation of exposure. Respiratory health will be characterized through standardized questionnaires and with objective lung function measures as early as from 2 months of age. Immunological parameters, including detailed quantification of leucocyte cell subsets and functional tests of these cells (in terms of detailed cytokine expression analysis), will be measured in chord and maternal blood samples and considered as a possible intermediate pathway between prenatal exposure to phenols and respiratory health. Prenatal growth will be characterized by three ultrasound measures, and post-natal growth by repeated weight and height growth assessments and impedance measures to evaluate body composition.

The feasibility is high given the fact that SEPAGES, the research platform on which the study will rely, is already funded and has been successfully tested via a pilot study; the funding requested will mainly be devoted to exposure assessment, biological assays and epidemiological analyses.

In conclusion, SHALCOH main strengths rely on the longitudinal design, the collection of repeated biological samples to assess exposures during pregnancy and early childhood, on the objective assessment of respiratory characteristics by early measures performed by trained clinicians, and on the consideration of intermediate pathways. This project will bring robust evidence regarding the possible impact on public health relevant outcomes (weight, respiratory function) of early life exposure to endocrine disruptors with high exposure prevalence.

Project coordination

Rémy Slama (Inserm U823 - Team of Environmental Epidemiology)

The author of this summary is the project coordinator, who is responsible for the content of this summary. The ANR declines any responsibility as for its contents.

Partner

NIH/NICHD (National Institutes of Health/National Inst. for Child Health and Development) Epidemiology Branch
CRESS UMR 1153 Centre de recherche Inserm Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité
INSERM U823 Inserm U823 - Team of Environmental Epidemiology

Help of the ANR 374,998 euros
Beginning and duration of the scientific project: April 2015 - 48 Months

Useful links

Explorez notre base de projets financés

 

 

ANR makes available its datasets on funded projects, click here to find more.

Sign up for the latest news:
Subscribe to our newsletter