Régulation épigénétique du développement : vers une modélisation mathématique prédictive du repliement tridimensionnel du génome et de la mémoire cellulaire – EpiDevoMath

Toutes les cellules d’un organisme multicellulaire ont le même génome mais sont pourtant fortement spécialisées. La régulation épigénétique assure la transmission de cette information non génétique, de sorte qu’une même séquence ADN peut induire différents états fonctionnels stables. Des travaux récents montrent que l’organisation de la chromatine dans le noyau y joue un rôle prépondérant.

L’analyse statistique récente de centaines de marques épigénétiques a montré que les génomes eucaryotes étaient organisés linéairement en domaines épigénomiques caractérisés par un état chromatinien spécifique. De plus, des expériences de « capture de conformations des chromosomes» (Hi-C) ont montré qu’à grande échelle la chromatine se replie pour former des « domaines topologiques » (ou TADs). Ces domaines sont caractérisés par un fort enrichissement en contacts chromatiniens intra-domaines et un appauvrissement en contacts inter-domaines. Les données montrent une corrélation forte entre domaines épigénomiques et TADs, suggérant un couplage entre régulation épigénétique et architecture chromosomique. Cependant, les mécanismes à la base de ce couplage sont inconnus et l'absence de modèles quantitatifs ne permet pas de prédire la réponse structurale et fonctionnelle de l’épigénome suite à des perturbations environnementales ou des mutations.

Dans ce projet, nous proposons ainsi d’étudier ces questions grâce à une approche multidisciplinaire qui permettra d’élucider les mécanismes et les conséquences du repliement tridimensionnel du génome.

Les équipes Cavalli, Everaers et Jost comptent parmi les leaders établis de leurs domaines respectifs, l’épigénétique, la physique des polymères et la biologie computationnelle. Leur collaboration étroite combinera des expériences de génétique moléculaire, de Hi-C, ChIP-Seq et FISH avec la modélisation mathématique du repliement de la chromatine. Nous commenceront par l’acquisition de données Hi-C par séquençage à ultra-haut débit, ainsi que par celle de données de Hi-C en « cellule unique » à partir de trois échantillons différents de Drosophila melanogaster. Ces données alimenteront un premier jeu de modèles polymériques de fibre chromatinienne. Dans cette approche, les contacts expérimentaux seront imposés à un ensemble de configurations contraintes topologiquement et caractérisées par des structure à grande échelle sans noeuds ni enchevêtrements. Ces prédictions seront validées par une analyse extensive par FISH. Dans une deuxième étape, nous développerons des modèles de polymères hétérogènes capables de prédire le repliement chromosomique en fonction des états épigénétiques chromatiniens. Ce deuxième jeu de modèles introduira des interactions attractives à courte distance favorisant les contacts entre sites portant des marques épigénétiques similaires. Nos premiers résultats publiés ont montré que des cartes de contact similaires aux expériences peuvent effectivement émerger de ce type de modélisation. Une inférence statistique sur les données expérimentales haute-résolution permettra d’apprendre les paramètres du modèle et de les relier au paysage épigénomique sous-jacent. En collaboration étroite, les trois équipes testeront le pouvoir prédictif des modèles via des expériences biologiques où ils étudieront l’effet de délétions d’isolateurs topologiques, les conséquences d’inversions chromosomiques ou encore le repliement chromatinien dans différentes espèces de drosophiles caractérisées par un grand nombre de translocation ou de réarrangements chromosomiques.

Notre premier travail en commun et nos nouveaux résultats préliminaires montrent la faisabilité de notre approche. Nous pensons que ce projet conduira à une nouvelle compréhension de la fonction du génome et de pathologies comme le cancer qui fortement associées à un changement de l’architecture nucléaire.

Nous soulignons enfin que ce projet interdisplinaire nécessite une review par des biologistes ainsi que des physiciens.