Les endospanines , de nouveaux régulateurs du récepteur de la leptine : impact sur le développement de l'obésité et du diabète. – ENDOLEPR

L'obésité est un problème majeur de santé publique souvent associée au diabète de type 2 (T2D). La leptine, cible majoritairement des récepteurs (OB-R) exprimés dans le noyau arqué de l'hypothalamus (ARC) et régule la balance énergétique et l’homéostasie du glucose. Chez les sujets sains, une leptinémie élevée augmente la dépense énergétique et réduit la prise alimentaire. Paradoxalement, ce mécanisme de contrôle est perturbé chez les obèses suite à un état de résistance à la leptine. La restauration d’une sensibilité normale à la leptine représente un enjeu thérapeutique important. Nous avions caractérisé une nouvelle famille de protéines régulatrices d’OB-R, qui sont exprimées de façon ubiquitaire dans l’organisme. Ces protéines interagissent avec OB-R et le retiennent à l’intérieur de la cellule, limitant ainsi le nombre de récepteurs de surface susceptibles d’être activés par la leptine. Ainsi, nous avions montré que l’augmentation du nombre d’OB-R à la surface cellulaire pouvait augmenter la sensibilité cellulaire à la leptine. De ce fait, l’extinction d’endospanine 1, précisément dans le noyau arqué de l’hypothalamus du cerveau de souris, prévient et corrige l’obésité induite par un régime gras, en augmentant l’activation de STAT3 par la leptine. Cependant, nous observons qu’endospanine 1 régule différemment les voies de signalisation d’OB-R : son extinction augmente l’activation de STAT3 mais abolit l’activation de la voie PI3K/AKT. De plus, le rôle d’endospanine 2 et ses effets sur les fonctions d’OB-R sont très peu connus. Notre objectif est alors d’étudier: i) comment endospanine 1 et 2 affectent la signalisation d’OB-R, ii) l’impact de la délétion génétique d’endospanine 1, de façon ubiquitaire et dans le cerveau, dans des souris transgéniques, et iii) des composes chimiques, issus d’un criblage à haut débit, et capables d’augmenter OB-R à la surface de la cellule et donc sa signalisation. La recherche dans ce domaine aiderait à l’état d’avancement des connaissances de la fonction d’un récepteur important dans le domaine de l’obésité et à élaborer des outils thérapeutiques contre l’obésité et le diabète.